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??? 徐金華教授:系統性紅斑狼瘡概覽


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原標題:徐金華教授:系統性紅斑狼瘡概覽

紅斑狼瘡(lupus erythematosus,LE)是一種由機體自身免疫介導的慢性、反復遷延的自身免疫病。該病為一病譜性疾病,系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)和皮膚型紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus,CLE)分別位于病譜的兩端。本文主要介紹系統性紅斑狼瘡。

【流行病學】

SLE的全球患病率為(30~50)/10萬人,美國患病率為(14.6~50.8)/10萬人(其中黑種人女性的患病率比白種人高3~4倍),我國1985年對上海市3.2萬紡織女工的調查顯示,SLE的患病率為7www.zhaolianmeng.cc0.41/10萬人。SLE的年發病率隨地區、種族、性別和年齡等而異。有色人種顯著高于白種人,女性顯著高于男性,兒童男女比為1∶(1.5~6),育齡年齡男女比為1∶(7~9),老年男女比為1∶2。發病年齡以青壯年為主,多見于15~45歲。

【病因與發病機制】

系統性紅斑狼瘡的病因至今尚未肯定,大量研究顯示SLE的發病與遺傳、內分泌、環境因素(如感染、紫外線、藥物)、表觀遺傳學及免疫異常有關。

(一)遺傳

SLE是一種多基因遺傳性疾病,其發病常需要多個基因的共同作用。單一基因(如補體C1q和C4)的缺陷僅見于極少數病例。目前認為HLA-Ⅱ類基因較Ⅰ類基因與SLE的相關性更為明顯。遺傳方面的危險因素列于表1www.zhaolianmeng.cc。

表1 SLE的遺傳危險因素

SLE相關的單核苷酸多態性位點主要位于免疫反應相關基因的非編碼區。研究發現:①一些基因如STAT 4和PTPN22同時參與SLE、類風濕關節炎、糖尿病的發??;②CD3-ζ和PP2Ac基因多態性導致的表達產物改變能夠引起SLE患者T細胞功能異常;③TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1和IL-10是SLE的易感基因;④C4、FCGR3B和TLR7基因拷貝數改變與病情相關。

(二)內分泌因素

1.性激素及其代謝異常

在SLE患者中,育齡期女性的患病率比同齡男性高9~15倍,而青春期前和絕經期后的女性患病率略高于男性,這與育齡期女性雌激素/雄激素比值顯著增高有關。www.zhaolianmeng.cc實驗表明雌激素能增加抗dsDNA抗體生成并使其從IgM型轉化為IgG型;降低巨噬細胞的吞噬功能,影響免疫復合物的清除;并可誘導Ro/SSA和La/SSB在角質形成細胞膜上的表達增強,還可誘導樹突狀細胞、T細胞和B細胞炎性細胞因子的產生。

2.雌激素受體(estrogen receptor,ER)

現證實,胸腺組織和非胸腺淋巴樣組織、骨髓組織、巨噬-巨紅細胞系統、內分泌系統、中樞神經系統和具有免疫調節功能的下丘腦腹側核等處均具有豐富的ER。復旦大學附屬華山醫院發現活動期患者ER容量顯著高于靜止期患者,也有報道示SLE患者外周血CD4T細胞Era表達水平較正常人升高。

3.催乳素(PRL)和生長激素(Gwww.zhaolianmeng.ccH)

免疫學研究顯示,胸腺、骨髓、脾、淋巴結和外周血單個核細胞上表達PRL和PRL受體。GH為非生殖激素,與PRL在一級結構和免疫調節功能等方面具有非常多的相似性。復旦大學附屬華山醫院皮膚科的研究顯示:①PRL和GH可刺激SLE患者的B淋巴細胞分泌抗-ds DNA抗體,其IgG型抗體水平顯著高于正常人;②體外試驗顯示,活動期SLE在PRL和GH干預后分泌Th2型細胞因子的能力增強。

(三)環境因素

多種病毒感染尤其是EB病毒、細小病毒B19、內源性逆轉錄病毒和巨細胞病毒可能與SLE發病相關。研究發現,EB病毒核抗原1和狼瘡自身抗原Ro和Sm在分子結構上具有相似性,EB病毒核抗原1來源多肽可誘導小鼠產www.zhaolianmeng.cc生狼瘡樣反應。SLE患者的CD8+T細胞存在功能缺陷,不能有效清除被EB病毒感染的B細胞。細小病毒B19感染可模擬狼瘡樣臨床和血清學特征,針對磷脂抗原的自身抗體與細胞病毒B19抗原B19-VPlu具有交叉反應性。SLE患者和小鼠體內存在多種抗逆轉錄病毒抗體,這種逆轉錄病毒的序列插入FAS基因,導致淋巴細胞凋亡異常,凋亡小體作為抗原刺激機體產生大量自身抗體。紫外線照射可誘發或加重SLE患者的皮膚損害和系統累及。吸煙者發生狼瘡的危險性是不吸煙者的7倍,但早期被動吸煙并不增加女性成年后發生SLE的風險。

藥物也可以誘發狼瘡。有報道認為藥物性狼瘡與藥物的乙?;胶蛣┝坑嘘P。此外,藥物還可能通過表觀遺傳www.zhaolianmeng.cc學機制誘導紅斑狼瘡發生。目前已有多種藥物報道可誘發SLE,高危類藥物有:普魯卡因胺、肼屈嗪(肼苯達嗪);中危類藥物:奎尼丁、異煙肼、柳氮磺胺吡啶;低危類藥物:甲基多巴、卡托普利、醋丁洛爾、氯丙嗪、米諾環素、卡馬西平、丙硫氧嘧啶、D-青霉胺、氨苯磺胺和5-氨基水楊酸。

(四)基因表達的表觀遺傳學調控

環境因素如紫外線和藥物(肼苯達嗪和普魯卡因胺)可能通過抑制DNA甲基化誘導紅斑狼瘡發生。SLE患者T細胞中存在多種miRNA表達異常,已初步證實miR-21、miR-48a、miR146和miR-29b可能通過直接或間接抑制DNMT1導致DNA低甲基化。

(五)免疫異常

包括:①巨噬細胞清除凋亡物質障礙,大www.zhaolianmeng.cc量自身DNA或RNA作為抗原釋放入血液中,誘導機體產生多種炎癥因子和自身抗體;②樹突狀細胞(dendritic cell,DC)過度激活,釋放大量IFN-α;③B細胞過度增殖和活化,自發產生多克隆免疫球蛋白和多種自身抗體;④T細胞亞群比例和功能失平衡,相關的細胞因子表達紊亂;⑤細胞因子表達異常:比較明確的有IL-17A、IFN-α、Blys和IL-6。

【病理】

SLE的基本病理變化包括結締組織黏液樣水腫、纖維蛋白樣變性和壞死性血管炎。

皮膚病理以基底膜帶免疫球蛋白和(或)補體的沉積(即狼瘡帶形成)為特征性表現。

腎臟主要表現為腎小球毛細血管壁纖維蛋白樣變性或局灶性壞死,內有透明血栓和蘇木素小體;或毛www.zhaolianmeng.cc細血管袢基底膜分節狀增厚,形成“鐵絲圈”樣損害。腎小球囊壁上皮細胞可增生形成新月體。晚期病例腎小球纖維組織增多,血管閉塞,甚或與囊壁粘連而纖維化。國際腎臟病學會/腎臟病理學會(ISN/RPS)和世界衛生組織(WHO)將狼瘡性腎炎分為六型:Ⅰ型正?;蛭⑿〔∽冃?,Ⅱ型系膜增殖型,Ⅲ型局灶節段增殖型,Ⅳ型彌漫增殖型,Ⅴ型膜型,Ⅵ型腎小球硬化型。

心臟及心包結締組織發生纖維蛋白樣變性伴淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和成纖維細胞的浸潤。心內膜炎為心內膜的結締組織先后發生局灶性纖維蛋白樣變性、淋巴細胞和成纖維細胞增生及纖維形成等所致。如此反復發生,形成疣狀心內膜炎,若累及瓣膜和乳頭肌可影響瓣膜功能(以二尖瓣損害www.zhaolianmeng.cc率最高),稱Libman-Sacks綜合征。

肺病變初起為肺小血管炎和小血管周圍炎,以后波及肺間質和實質,為間質肺泡壁和毛細血管的纖維蛋白樣變性、壞死和透明性變,伴有淋巴細胞和漿細胞浸潤。

神經系統可見小血管、毛細血管內皮細胞增殖和淋巴細胞等浸潤。有廣泛的微血栓和局限性軟化灶等。已發現脈絡膜叢上可有免疫球蛋白和補體免疫復合物的沉積,腦脊液中可有DNA和抗DNA免疫復合物。

脾臟常有包膜纖維增厚,濾泡增殖,紅髓內漿細胞增多,中心動脈出現特殊纖維化(即動脈周圍出現又厚又密的同心狀膠原纖維硬化環,稱洋蔥脾)。

【臨床表現】

SLE的臨床表現復雜多樣。多數呈隱匿起病,開始僅累及1~2個系統,表現為輕度的關節炎、www.zhaolianmeng.cc皮疹、隱匿性腎炎和(或)血小板減少性紫癜等。隨著疾病的進展,多數患者逐漸出現多系統損害,僅有少數患者長期穩定在亞臨床或輕型狼瘡狀態。SLE的自然病程多表現為病情的加重與緩解交替。

1.皮膚和黏膜

80%~85%的SLE患者有皮疹。鼻梁和雙側顴頰部呈蝶形分布的水腫性紅斑是SLE特征性的改變(圖1)。其他皮膚損害包括光過敏、脫發、甲周紅斑和指(趾)甲遠端弧形斑、盤狀紅斑、結節性紅斑、脂膜炎、網狀青斑和雷諾現象等。顏面部蝶形紅斑、甲周紅斑和指(趾)甲遠端弧形斑具有特征性,是早期診斷SLE的重要依據。另一種損害為斑丘疹,有疼痛或瘙癢感,多見于面部和其他暴露部位,日光暴曬是主要促發因素。有時可見瘀點、瘀斑、www.zhaolianmeng.cc網狀青斑、結節(約10%)等表現。此外,還可有指(趾)壞疽、足背壞疽等結節性多動脈炎表現。皮疹有時可呈蕁麻疹樣,持續數天不消退,不伴瘙癢,是白細胞破碎性血管炎的一種。少數患者還可有紅斑肢痛癥、彌散性血管內凝血等,多見于終末期。其他尚有杵狀指、雷諾現象和脫發。黏膜損害累及唇、頰、硬腭、齒齦、舌和鼻腔,約占20%。

圖1 系統性紅斑狼瘡典型皮疹

2.發熱

發熱是SLE常見的全身癥狀,占92%以上。SLE的熱型不一,以長期低熱較為多見,既可為首發癥狀,也可為伴發癥。

3.骨、關節、肌肉

90%以上患者有關節癥狀,主要為對稱性多關節炎,常累及指趾關節。有關節腫脹和疼痛,但一般不引起骨質破壞。5%~40%的患者可www.zhaolianmeng.cc發生無菌性骨壞死,其中以股骨頭壞死最為常見,單側或雙側肱骨頭、脛骨頭和脛骨嵴等亦可累及。此外,SLE患者還可有肌肉疼痛和顯著的乏力感。

4.腎

50%~70%的SLE患者在病程中會出現腎臟受累,主要表現為腎炎或腎病綜合征。腎炎時尿內出現紅細胞、白細胞、蛋白和管型,腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學改變。因此,有條件的狼瘡性腎炎患者均應做腎活檢。腎活檢的價值在于:①依病理分型特征進行鑒別診斷與預后判斷;②協助判斷狼瘡性腎炎活動性及病變程度,制定個體化治療最佳藥物、配伍和劑量;③重復腎活檢可判斷療效,以指導進一步調整治療方案。狼瘡性腎炎對SLE預后影響甚大,腎衰竭是SLE的主要死亡原因之一。

5.心www.zhaolianmeng.cc血管

約70%的患者有心臟病變。心包炎最多見,主要為干性纖維素性心包炎,若壁層和臟層心包相互粘連,可造成縮窄性心包炎。心包炎也可有少量積液,但心臟壓塞少見。行超聲心動圖檢查可明確診斷。

其次是心肌炎,患者可有氣短、心前區疼痛、心動過速、心音減弱、奔馬律、脈壓小等,繼之出現心臟擴大,導致心力衰竭。心電圖可有相應改變,如低電壓、ST段抬高、T波低平或倒置、PR間期延長等。亦可無癥狀而在某種誘因下突然發生心肌炎。SLE還可發生心內膜炎,常與心包炎并存。典型的疣狀心內膜炎(Libman-Sach心內膜炎)癥狀一般不明顯,目前臨床上較少見。當病變累及瓣膜時,最常見二尖瓣受累,偶爾可同時累及主動脈瓣和三尖瓣,www.zhaolianmeng.cc引起瓣尖乳頭肌粘連變形,造成瓣膜狹窄或閉鎖不全。心內膜血栓可脫落引起栓塞。心內膜炎還可并發感染性心內膜炎。

心律失常常見,可呈房性、室性期前收縮(又稱早搏)和快速心率,以及各級房室傳導阻滯。主要由于心肌炎或全心炎癥擴展侵犯房室束或左右束支或冠狀動脈炎,使竇房結、房室結和房室束附近動脈管腔變窄,促使傳導系統產生局限性退行性變所致。

約50%病例可發生動脈炎和靜脈炎。比較常見的為鎖骨下靜脈的血栓性靜脈炎,少數可出現冠狀動脈炎,表現為心絞痛和心電圖ST-T改變,甚至出現急性心肌梗死。除冠狀動脈炎外,長期使用糖皮質激素加速動脈粥樣硬化,以及抗磷脂抗體導致動脈血栓形成可能是冠狀動脈病變的另外兩個重要原因。

www.zhaolianmeng.cc分病例還可有周圍血管病變,如血栓閉塞性脈管炎和游走性靜脈炎等。

6.呼吸系統

常見胸膜炎,有時可合并胸腔積液,多為滲出液。狼瘡性肺炎的影像學特征是陰影較廣且易變;若伴發肺間質病變,可有肺間質毛玻璃樣改變和慢性肺間質纖維化?;颊叱S谢顒雍髿獯?、干咳和低氧血癥。肺功能檢查顯示肺泡彌散功能下降。肺動脈高壓和彌漫性出血性肺泡炎是重癥SLE表現。

7.神經系統

往往在急性期或終末期出現。輕者僅有偏頭痛、性格改變、記憶力減退或輕度認知障礙;重者可表現為腦血管意外、昏迷或癲癇持續狀態等,病情嚴重者可導致死亡。在除外感染、藥物等繼發因素的情況下,結合影像學、腦脊液、腦電圖等檢查可診斷神經精神狼瘡。以彌漫性高級皮質功能www.zhaolianmeng.cc障礙為表現的神經精神狼瘡,多與抗神經元抗體、抗核糖體P蛋白(ribsomal P)抗體相關;有局灶性神經定位體征的神經精神狼瘡,又可進一步分為兩種情況:一種伴有抗磷脂抗體陽性;另一種常有全身血管炎表現和明顯病情活動。在治療上應有所側重。橫貫性脊髓炎在SLE不多見,主要表現為下肢癱瘓/無力伴病理征陽性。脊髓的磁共振檢查有助于明確診斷。

8.消化系統

約40%病例有消化道癥狀,常見食欲減退、吞咽困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹水、便血等。腹痛可能與腸系膜血管炎、蛋白丟失性腸炎、急性胰腺炎等有關。多為臍周隱痛,嚴重時可出現外科急腹癥。10%~30%的病例有肝臟病變,表現為肝大、黃疸和肝功能異常等。Runwww.zhaolianmeng.ccyon認為,SLE患者的ALT、AST、r-GT、AKP和膽紅素水平高于正常值兩倍時,提示有肝臟炎癥。

9.造血系統

貧血常見,多為正細胞正色素性貧血。短期內出現重度貧血常是自身免疫性溶血所致,多有網織紅細胞升高,Coombs試驗陽性。SLE可出現白細胞減少,一般為粒細胞和(或)淋巴細胞減少?;顒悠赥、B淋巴細胞的絕對數和相對數顯著下降,并且T淋巴細胞的下降程度與疾病活動度平行。T淋巴細胞的減少與細胞免疫功能減退或抗淋巴細胞抗體有關。B淋巴細胞雖數目下降,但其功能反而增強。此外,治療SLE的細胞毒藥物也常引起白細胞減少,這點在臨床實踐中需特別注意。血小板減少與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及www.zhaolianmeng.cc骨髓巨核細胞成熟障礙有關。

10.淋巴網狀系統

約半數患者有局部或全身淋巴結腫大,以頸、腋下淺淋巴結腫大較多見。腫大淋巴結一般無壓痛,質軟,病理檢查示慢性非特異性炎癥。約1/3患者有肝大,極少引起黃疸和肝硬化。1/5病例有脾大。

11.眼

包括結膜炎、葡萄膜炎、眼底改變、視神經病變等。20%~25%的患者有眼底改變,包括眼底出血、視乳頭水腫。繼發于小血管閉塞引起的視網膜神經變性灶,一般是可逆轉的。其他可有眼底出血、玻璃體內出血和鞏膜炎等。

12.其他

SLE常繼發干燥綜合征,表現為口、眼干燥,部分患者可有腮腺腫脹,血清抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體常陽性。SLE可以與皮肌炎、硬皮病和類風濕關節炎等重疊www.zhaolianmeng.cc。還可以合并其他自身免疫性疾病,如重癥肌無力癥、橋本甲狀腺炎、天皰瘡、類天皰瘡和白塞病等。

幾種特殊類型的狼瘡:

1.藥物性狼瘡(drug-induced lupus)與自發性SLE的區別在于:①發病年齡較大;②臨床癥狀較輕,以全身癥狀、關節炎、漿膜炎為主要表現,腎臟、皮膚和中樞神經系統很少累及;③抗組蛋白抗體陽性率可高達95%,而抗dsDNA抗體和抗Sm抗體陽性率<5%;④血清補體水平不低;⑤相關藥物停用后病情自行緩解。

2.新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus,NLE)多見女性新生兒,常在出生后3個月內發病。皮損主要表現為環狀紅斑,好發于頭、頸和眶周等暴露部位www.zhaolianmeng.cc,有時非暴露部位也可受累。部分新生兒可伴完全性或不完全性房室傳導阻滯,此外還可有血小板減少、白細胞減少、溶血性貧血、肝脾大和腎小球腎炎等?;紜肟筊o/SSA抗體陽性為本病的血清學標志。本病通常為一過性,若僅有皮膚損害,多數病例在6~12個月內皮損自然消退,只有少數病例漸發展成活動性SLE,伴有房室傳導阻滯者預后較差。

3.SLE合并抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)抗磷脂(包括抗心磷脂、抗β2糖蛋白1和狼瘡抗凝物質)抗體(antiphospholipid antibodies,aPL)見于30%~40%的SLE患者,約50%aPL陽性的SLE患者在10~2www.zhaolianmeng.cc0年隨訪過程中進展為APS。aPL水平與狼瘡腎炎預后、妊娠并發癥和血栓栓塞事件風險升高密切相關。伴APS的狼瘡患者常具有以下臨床特點,即血小板減少、網狀青斑、心瓣膜病、肺動脈高壓、中樞神經系統及腎臟病。APS腎病,其組織學特征為血栓性微血管病和慢性血管損害,積極的免疫抑制和抗凝治療可緩解病情。災難性抗磷脂抗體綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome,CAPS)表現為多發血栓形成、多臟器衰竭和血小板減少,常危及生命。

4.妊娠與SLE 活動期SLE患者妊娠存在流產、早產、死胎和誘發母體病情加重的風險。因此應避免懷孕。若患者不伴重要臟器損害、病情穩定1年或www.zhaolianmeng.cc1年以上,細胞毒藥物及免疫抑制劑(環磷酰胺、甲氨蝶呤等)停藥半年,小劑量激素(≤10mg/d)維持時可考慮懷孕。通常,在妊娠后期至產后6周內,患者較易出現病情加重,因此,患者在妊娠期內應適當用藥,并且在分娩前適當增加激素劑量。伴aPL陽性的SLE患者妊娠期間,習慣性流產、早產、胎兒宮內發育停滯、先兆子癇和妊娠高血壓綜合征等并發癥的發生率顯著升高,妊娠期間及分娩后口服小劑量阿司匹林(50~100mg/d)和(或)小劑量低分子肝素可使妊娠失敗率(包括流產和死產等)降低54%。此外,血清抗Ro/SSA陽性的患者,在妊娠開始時至分娩后的6個月內需注意連續監測胎兒及新生兒,以便及早發現和處理新生兒狼瘡。www.zhaolianmeng.cc

【實驗室檢査】

1.血常規 紅細胞減少,可發生溶血性貧血,白細胞和血小板往往亦降低。

2.血沉增快。

3.血清蛋白 白蛋白降低,α2和γ球蛋白升高,纖維蛋白原升高,冷球蛋白和冷凝集素可升高。

4.免疫球蛋白 活動期血IgG、IgA、IgM均增高,以IgG為著,非活動期患者可正?;蜉p度升高。有大量蛋白尿的慢性患者,血中IgG值可降低。

5.類風濕因子 20%~40%陽性。

6.梅毒生物學假陽性反應 2%~15%陽性。

7.抗磷脂抗體 主要針對磷脂和磷脂結合蛋白的一組自身抗體。臨床開展的檢測抗體包括抗心磷脂抗體、β2GPI和狼瘡抗凝物三種。有抗磷脂抗體的SLE患者常有不典型的表現,抗核抗體常陰性,多有大小動靜脈www.zhaolianmeng.cc栓塞、狼瘡性腦病、肺動脈高壓、血小板減少、反復自發性流產等。

8.狼瘡細胞(LE細胞)活動性SLE中40%~70%陽性。硬皮病和類風濕關節炎約10%陽性。慢性活動性肝炎和普魯卡因胺、肼苯達嗪所致藥疹等亦可為陽性,因敏感性差,臨床很少開展該項檢查。

9.抗核抗體(ANAs)滴度≥1∶80者臨床意義較大。ANAs滴度與疾病活動度并非完全平行,而取決于患者抗核抗體譜的組成。

ANAs主要包括:

(1)抗脫氧核糖核酸(DNA)抗體:包括抗雙鏈DNA(dsDNA)和抗單鏈DNA(ssDNA)兩種??筪sDNA抗體為SLE特有,與疾病活動度相關,熒光核型示周邊型,提示腎損害,預后差,特異度為95%,敏感度為70%www.zhaolianmeng.cc。

(2)抗脫氧核糖核酸核蛋白(DNP)及組蛋白抗體:兩者免疫熒光核型均為均質型。前者與LE細胞形成有關,SLE陽性率約為70%;后者SLE陽性率為30%~50%,但藥物性狼瘡陽性率可達95%以上。

(3)抗核小體抗體(AnuA):為近年來新發現的抗體,在SLE中,特別是在活動性狼瘡和狼瘡性腎炎的診斷中敏感度可達69.9%~71%,特異度達97.3%~99%,對于抗dsDNA和抗Sm抗體均陰性者具有重要意義。

(4)抗生理鹽水可提取性核抗原(ENAs)抗體:是一組針對細胞內可提取核抗原的自身抗體。由于該類核抗原可溶于生理鹽水中,故將其稱為生理鹽水可提取的核抗原。實際上ENA也包括了一部分胞質抗原,既www.zhaolianmeng.cc在核內又在胞質內的抗原。臨床上應用較多者包括:

1)抗Sm抗體:作用的抗原是U族小分子細胞核核糖核蛋白粒子(UsnRNP)。檢測敏感性僅為25%,但特異度高達99%,因此被認為是SLE的標記性抗體??筍m抗體與疾病活動度和臟器損害無明顯關聯。

2)抗U1RNP抗體:作用的抗原為U1snRNP,可在多種炎癥性風濕病中出現,SLE陽性率約為40%。高滴度的U1RNP是診斷混合結締組織病的重要血清學依據。

3)抗Ro/SSA和La/SSB抗體:抗Ro/SSA抗體作用抗原為小分子細胞質核糖核蛋白粒子(sc RNP);抗La/SSB抗體作用抗原亦為小分子核糖核蛋白粒子,存在于胞核和胞質內。前者在SLE中的陽性www.zhaolianmeng.cc率為30%~40%,在SCLE中陽性率為63%,由于該抗體能通過胎盤,因而可用于新生兒狼瘡的篩查;后者在SLE中的陽性率為10%~20%??筊o/SSA和抗La/SSB抗體可引起新生兒狼瘡及房室傳導阻滯等先天性心臟病??筊o/SSA和抗La/SSB陽性的患者多有干燥綜合征、光敏感、血管炎、紫癜、淋巴結腫大、白細胞減少和類風濕因子陽性等。

4)抗核糖體RNP(rRNP)抗體:作用抗原是核糖體大亞基上的3條分子量分別為38kD、16.5kD和15kD的磷酸化蛋白。是SLE的另一個標記性抗體,陽性率為24%。

5)其他:包括抗Ku抗體、抗內皮細胞抗體、抗中性粒細胞胞質抗體、抗神經元抗體、抗層素和抗纖維結www.zhaolianmeng.cc合蛋白抗體、抗Ⅶ型膠原抗體和抗神經節苷脂抗體等。這些抗體的靈敏度、特異度及其與疾病活動度的關聯等仍有待進一步研究。

10.狼瘡帶試驗(LBT) 皮膚直接免疫熒光顯示表皮和真皮連接處局限性免疫球蛋白沉積帶。慢性萎縮性或角化過度皮損的熒光帶呈團塊狀,新發的SLE皮損呈顆粒狀或細線狀,而在SLE正常皮膚呈點彩狀。此免疫熒光帶為免疫球蛋白(主要為IgG,其次為IgM)與補體(C3和C4)在表皮和真皮連接處沉積所致,它存在于76%~92%的SLE和90%的DLE皮損中,也存在于60%的SLE正常皮膚中,但不見于DLE正常皮膚中。

11.血清補體測定 75%~90%的SLE患者血清補體減少,以C3、C4為主。www.zhaolianmeng.cc活動期患者更為顯著。類風濕關節炎、皮肌炎和硬皮病一般不出現補體水平下降,可借此與SLE區別。

【診斷】

目前普遍采用美國風濕病學會(ACR)1997年推薦的SLE分類標準(表2)。

表2 美國風濕病學會(ACR)1997年修訂的SLE分類標準

該診斷標準的11項中,符合4項或4項以上者,在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后,可診斷系統性紅斑狼瘡,同時具備第7條腎臟病變者,可診斷為狼瘡性腎炎。

臨床上可能會遇到診斷依據不足4項的早期不典型SLE病例,可表現為:原因不明的反復發熱,抗炎退熱治療往往無效;反復發作的關節痛和關節炎,持續多年而不產生畸形;持續性或反復發作的胸膜炎、心包炎;抗生素或抗結核治療不能治愈www.zhaolianmeng.cc的肺炎;不能用其他原因解釋的皮疹(如面部及肩背部的DLE損害、指趾間出現紅斑、瘀點或瘀斑等),網狀青斑,雷諾現象;腎臟疾病或持續不明原因的蛋白尿;血小板減少性紫癜或溶血性貧血;不明原因的肝炎;反復自然流產或深靜脈血栓形成或腦卒中發作等。對于以上不典型表現,需提高警惕,必要時可進一步查血清補體C3和C4、抗磷脂抗體,甚至狼瘡帶試驗等以輔助診斷。

需要特別強調的是,在ACR 1997年修訂的分類標準中,免疫學異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。因此,對于出現免疫學異常的患者,即使不夠診斷SLE,也應密切隨訪,以便及早明確診斷便于治療。

2009年ACR年會上,發布了SLE分類標準的修訂版。

該分類標準包www.zhaolianmeng.cc括以下臨床標準11條:①急性或亞急性皮膚狼瘡;②慢性皮膚狼瘡;③口腔或鼻咽部潰瘍;④非瘢痕形成引起的脫發;⑤炎性滑膜炎,醫生觀察到的2個或2個以上腫脹關節或者伴有晨僵的壓痛關節;⑥漿膜炎;⑦腎臟,尿蛋白/肌酐異常(或24小時尿蛋白>500mg)或紅細胞管型;⑧神經系統,癲癇發作、精神異常、多發性單神經炎、脊髓炎、外周或腦神經病及腦炎(急性精神錯亂狀態);⑨溶血性貧血;⑩白細胞減少(<4×109/L,至少1次)或淋巴細胞減少(<1×109/L,至少1次);血小板減少(<100×109/L,至少1次)。

免疫學標準包括以下6條:①ANA高于實驗室正常參考值范圍;②抗dsDNA抗體高于實驗室正常參考值www.zhaolianmeng.cc范圍(ELISA方法則需2次均高于實驗室正常參考值范圍);③抗Sm抗體;④抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝物、梅毒試驗假陽性,抗心磷脂抗體至少2次異?;蛑懈叩味燃翱?β2GP1抗體;⑤低補體包括低C3、低C4、低CH50;⑥直接Coombs試驗陽性(非溶血性貧血狀態)。

確定SLE需符合:腎活檢證實為狼瘡腎炎且ANA陽性或抗dsDNA陽性;或滿足4條標準,包括至少1條臨床標準和至少1條免疫學標準。

【病情評估及預后】

1.病情活動的表現

SLE的各種臨床癥狀,特別是新近出現的癥狀,與疾病活動相關。此外,多數與SLE相關的實驗室指標也可提示病情活動。SLE病情活動的主要表現有:中樞神經系統受累,腎臟受累,血管炎,www.zhaolianmeng.cc關節炎,肌炎,發熱,皮膚黏膜表現,胸膜炎,心包炎,低補體血癥,DNA抗體滴度增高,血三系減少及血沉增快等。目前國際上通用的幾個用于評估SLE病情活動性的標準包括BILAG、SLEDAI和SLAM等,其中SLEDAI最為常用。病情輕者臨床穩定且無明顯內臟損害。SLEDAI積分<10分。中度活動型狼瘡是指有明顯重要臟器累及且需要治療的患者,SLEDAI積分在10~14分。重型SLE是指狼瘡累及重要臟器,SLEDAI≥15分。

狼瘡危象指急性且危及生命的重癥SLE,如急進性狼瘡性腎炎、嚴重的中樞神經系統損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎/肺出血、嚴重狼www.zhaolianmeng.cc瘡性肝炎、嚴重血管炎等。

進行SLE活動性和病情輕重度的評估有助于確立合理有效的治療方案。

2.預后

SLE的1年存活率為96%,5年存活率為90%,而10年存活率也已超過80%。急性期患者死亡的主要原因是多臟器嚴重損害和感染,特別是伴有嚴重神經精神性狼瘡和急進性狼瘡性腎炎的患者,病死率較高;慢性腎功能不全和藥物(特別是長期使用大劑量激素)的不良反應,包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等,是SLE遠期死亡的主要原因。

參考文獻

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專家簡介

?徐金華 教授?

中西醫結合臨床醫學教授

博士生導師

1985年畢業于上海醫科大學,醫學博士?,F為復旦大學附屬華山醫院皮膚科主任、復旦大學上海醫學院皮膚性病學系主任。上海市皮膚科臨床質量控制中心主任。2013年入選上海市“優秀學科帶頭人”計劃。2014年入選上海市領軍人才計劃。近年來先后獲得國家自然基金項目2項,上海市科委重點項目5項,上海市衛計委科研基金項目2項。主持教育部“211工程”“三期”建設項目1項。建立了SLwww.zhaolianmeng.ccE流行病學、特異性診斷和個體化治療的研究平臺,并從表觀遺傳學角度進一步揭示了SLE發病機制。創立了特應性皮炎患者社區+醫院聯合干預的新模式。開展組織工程皮膚移植治療大面積白癜風研究,為毀容性皮膚病治療提供新的方法。該新技術已獲上海市衛計委3類新技術準入?!跋到y性紅斑狼瘡免疫治療新策略”項目獲2015年上海醫學科技獎一等獎。獲國家發明專利二項。發表相關科研論文一百余篇,其中SCI論文58篇?!捌つw性病學”高校教材及多媒體課件獲2005年高等教育上海市教學成果二等獎。主編和副主編《性傳播疾病》專著各一部,編寫《楊國亮皮膚病學》《現代皮膚病學》、《紅斑狼瘡》等專著十余部。所領導的科室連續多年獲中國醫www.zhaolianmeng.cc院最佳??婆判邪竦谝幻?。

2016年獲仁心醫者?上海市杰出??漆t師獎,2013年獲國家人社部和國家衛計委頒發的“全國艾滋病防治工作先進個人榮譽稱號”,2014年入選上海市領軍人才,2013年入選上海市優秀學科帶頭人,2009年至2011年連續三年榮獲上海市醫學會優秀主任委員榮譽稱號,2016年和2009年度復旦大學上海醫學院“優秀教師”,2008和2010年度華山醫院 “優秀科主任”,2013年度華山醫院 “十大科技精英”。

來源:人民衛生出版社《臨床知識》約稿

轉自:醫粒種子

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